Soutenance de thèse de Shangaya Touraivane

La Dentinogénèse Imparfaite (DI) est une maladie génétique rare (1 naissance sur 6000–8000) causée par des mutations de COL1A1/COL1A2 ou DSPP et altérant la structure et les propriétés mécaniques de la dentine. Elle est notamment à l’origine de la fragilisation du tissu, les dents présentant de nombreuses fractures, une érosion excessive et des pertes d’émail laissant la dentine exposée. C’est pourquoi la DI est une maladie particulièrement handicapante, nécessitant souvent le remplacement des dents atteintes par des prothèses. Malgré son importance, sa physiopathologie demeure largement incomprise. En particulier, les mécanismes reliant les mutations aux défauts structurels et à la fragilité de la dentine DI sont mal définis. Ce travail explore comment des défauts moléculaires du collagène associés à un variant COL1A2 se propagent à travers les échelles pour altérer la structure, la composition et le comportement mécanique de la dentine, résultant en une fragilité accrue.
        
        À cette fin, nous avons effectué une étude multi-modale et multi-échelle de la dentine DI avec un variant de COL1A2 (c.982G>A (p.Gly328Ser)). Notre étude a révélé que la DI provoque une augmentation drastique des défauts moléculaires du collagène (i.e., dénaturation). La dénaturation du collagène est associée à une forte désorganisation spatiale de la matrice organique, notamment avec l’émergence de larges zones sans collagène non dénaturé. Ces zones coïncident avec des hétérogénéités de minéralisation marquées. En conséquence, la morphologie de la dentine est profondément modifiée : les tubules sont occlus par du minéral et de larges zones d’hyperminéralisation apparaissent. Ces zones sont divisées en deux familles : (i) des structures oblongues parallèles aux tubules, sans collagène non dénaturé et contenant des clusters de tubules que nous appelons « comètes », et (ii) des bandes concentriques parallèles à la jonction amélo-dentinaire (DEJ). Ces défauts de minéralisation se concluent par une hyperminéralisation macroscopique de la dentine.
        Les propriétés mécaniques de la dentine à l’échelle microscopique sont fortement affectées par ces changements de structure. Les régions hyperminéralisées sont plus dures et plus fragiles, les fissures s’y propageant préférentiellement. En particulier, une bande d’hyperminéralisation située sous la DEJ semble contribuer à la perte de l’émail des dents DI. À l’échelle macroscopique, la dentine DI est plus raide mais moins dure, bien qu’étant plus minéralisée. Pour caractériser plus avant le comportement mécanique du tissu, nous avons développé un protocole complet pour l’implémentation d’essais de micro-ténacité sur des micro-poutres avec entailles chevrons usinées au faisceau ionique. Nous avons aussi réalisé des essais de ténacité en flexion 3 points sur de la dentine âgée et avons conduit une analyse de corrélation pour évaluer les contributions de la dénaturation du collagène et de la minéralisation à la fragilisation de la dentine.
        
        Nos résultats apportent des éléments multi-échelles démontrant que le variant étudié induit des défauts du collagène associés à des altérations couplées de la matrice organique, de la phase minérale et du réseau de tubules de la dentine, autant d’éléments déterminants pour les performances mécaniques de la dentine. Nos données suggèrent que la fragilisation de la dentine DI provient, au moins en partie, des hétérogénéités dans l’organisation microscopique de la matrice organique et de sa minéralisation. Ces résultats représentent une avancée vers l’obtention d’une explication mécanistique de la propagation de défauts moléculaires du collagène à travers les échelles pour compromettre l’intégrité de la dentine. Une telle explication est fondamentale pour la compréhension des interactions multi-échelles dans les tissus sains et pathologiques. Cette compréhension est un élément décisif du développement de meilleurs traitements pour les patients et de la conception de matériaux architecturés.

Composition du jury :

• Jean-Marc ALLAIN - Professeur à Ecole Polytechnique. Examinateur
• Aurélien GOURRIER - Directeur de recherche à Université Grenoble Alpes. Rapporteur
• Davide RUFFONI - Associate professor à Université de Liège. Rapporteur
• Denis AUBRY - Professeur émérite à CentraleSupélec. Examinateur
• Kathryn GRANDFIELD - Professor à McMaster University. Examinatrice